^

Здоровье

A
A
A

Алкогольная болезнь печени

 

Алкогольное поражение печени (алкогольная болезнь печени) - различные нарушения структуры и функциональной способности печени, вызванные длительным систематическим употреблением алкогольных напитков.

Алкоголь вызывает целый ряд повреждений печени, которые могут прогрессировать от жирового гепатоза до алкогольного гепатита (часто эта стадия считается промежуточной) и цирроза печени.

Эпидемиология

В большинстве западных стран уровень употребления алкоголя высок. В США употребление алкоголя в год на одного человека оценивается в 10 литров чистого этанола; 15 миллионов человек злоупотребляют или зависят от алкоголя. Соотношение мужчин и женщин составляет 11:4.

Доля алкогольных поражений в общей структуре заболеваний печени в некоторых странах достигает 30-40%.

Далеко не у всех людей, злоупотребляющих алкоголем, развивается поражение печени; так, по данным аутопсии, распространённость цирроза печени среди больных алкоголизмом составляет приблизительно 10-15%. Неизвестно, с чем связана существующая у некоторых людей явная предрасположенность к возникновению алкогольного цирроза.

Причины алкогольной болезни печени

Главными этиологическими факторами в развитии алкогольной болезни печени являются количество потребляемого алкоголя, продолжительность злоупотребления алкоголем (обычно более 8 лет), пищевой рацион, а также генетические и метаболические особенности. Среди восприимчивых людей прослеживается линейная корреляция между количеством и длительностью употребления алкоголя и развитием заболевания. Например, небольшое количество алкоголя (20 г у женщин и 60 г у мужчин) при ежедневном употреблении в течение нескольких лет может вызвать тяжелое поражение печени.

Потребление более 60 г в сутки в течение 2-4 недель приводит к жировому гепатозу даже у здоровых мужчин; употребление 80 г в сутки может привести к алкогольному гепатиту, а 160 г в сутки в течение 10 лет может привести к циррозу печени. Содержание алкоголя оценивается путем умножения объема напитка (в мл) на процентное содержание алкоголя. Например, в 40 мл 80-градусного напитка содержится примерно 16 мл чистого алкоголя (40 % алкогольный напиток). Каждый миллилитр алкоголя содержит приблизительно 0,79 г. Хотя уровни могут изменяться, процентное содержание алкоголя составляет приблизительно 2-7 % для большинства видов пива и 10-15 % для большинства вин.

Только у 10-20 % больных алкогольной зависимостью развивается цирроз печени. Женщины более восприимчивы, чем мужчины (даже если учитывать меньший объем тела), вероятно в силу того, что у женщин ниже содержание алкоголь-дегидрогеназы в слизистой оболочке желудка, что сокращает объем окисления алкоголя при первом прохождении.

Алкогольная болезнь печени часто встречается в семьях, имеющих генетические предрасполагающие факторы (например, дефицит цитоплазматических ферментов, элиминирующих алкоголь). Недоедание, особенно недостаток в пище энергетического белка, увеличивает восприимчивость к заболеванию. Другие факторы риска включают диету с высоким содержанием ненасыщенных жиров, депонирование железа в печени и сопутствующую инфекцию вирусом гепатита С.

Выраженность проявлений и частота алкогольных поражений печени зависит от количества и длительности принимаемого алкоголя. Существуют разные точки зрения о количественных границах зон безопасного и рискованного употребления алкоголя.

В 1793 г. Мэтью Бэйли сообщил о связи цирроза печени с употреблением алкоголя. В течение последних 20 лет потребление алкоголя коррелирует с уровнем смертности от цирроза печени. В США цирроз печени занимает четвёртое место среди наиболее распространённых причин смерти взрослых мужчин. Распространение алкогольной болезни печени во многом зависит от религиозных и других традиций, а также от соотношения стоимости алкоголя и заработков: чем ниже стоимость алкоголя, тем больше поражаются низшие социально-экономические группы населения.

Увеличение потребления алкоголя отмечается почти во всех странах. Однако в последние 20 лет во Франции наблюдается его уменьшение, что, по-видимому, связано с проводимой правительством антиалкогольной пропагандой. В США употребление спиртных напитков, особенно крепких, также уменьшилось, вероятно, в связи с изменением образа жизни.

Факторы риска

Количество употребляемого алкоголя в большой группе мужчин, страдающих алкогольным циррозом печени, в среднем составляло 160 г в сутки в течение 8 лет. Алкогольный гепатит, прецирротическое поражение были выявлены у 40 % обследованных, которые выпивали менее 160 г в сутки. Для большинства людей опасная доза алкоголя составляет более 80 г в сутки. Важную роль играет продолжительность употребления алкоголя. У больных, употреблявших в среднем 160 г алкоголя в сутки менее 5 лет, не выявлялся ни цирроз, ни алкогольный гепатит, в то время как у 50% из 50 больных, употреблявших большое количество алкоголя в течение приблизительно 21 года, развился цирроз.

Повреждение печени не зависит от вида употребляемого алкогольного напитка и связано только с содержанием в нём алкоголя. Неалкогольные компоненты напитка в целом негепатотоксичны.

Продолжительное ежедневное употребление алкоголя более опасно, чем периодический приём, при котором печень имеет возможность регенерировать. По меньшей мере 2 дня в неделю следует воздержаться от употребления алкоголя.

Алкогольная болезнь печени развивается у лиц лишь с малой степенью зависимости от алкоголя. У таких людей обычно отсутствуют выраженные проявления синдрома отмены; они способны потреблять большие дозы алкоголя в течение многих лет и поэтому входят в группу повышенного риска развития поражения печени.

Границы безопасного употребления алкоголя

Границы безопасного

употребления алкоголя

Экспертная группа

мужчины
женщины

38-60 г/сут

16-38 г/сут

Национальная академия медицины Франции (1995)

до 24 г/сут до 16 г/сут

Департамент Здравоохранения и образования Великобритании (1991)

Американский Совет по науке и здравоохранению (1995)

20-40 г/сут (140-280 r/нед)

до 20 г/сут (до 140 г/нед)

ВОЗ (Копенгаген, 1995)

10 г спирта эквивалентны 25 мл водки, 100 мл вина, 200 мл пива.

Токсические и малотоксические в отношении печени дозы алкоголя

Дозы

Количество спирта/водки

Временной отрезок

Относительно безопасные дозы

210 мл спирта (530 мл водки) или

30 мл спирта (76 мл водки)

Неделя

Сутки

Опасные дозы

80-160 мл спирта (200-400 мл водки)

Сутки

Очень опасные дозы

Более 160 мл спирта (более 400 мл водки)

Сутки

Примечание: дозы указаны для мужчин, дозы для женщин составляют 2/3 от приведенных.

Пол

В настоящее время наблюдается рост алкоголизма среди женщин. Это связано с более терпимым отношением общества к употреблению алкогольных напитков и их большей доступностью. У женщин реже предполагают наличие алкоголизма; они попадают к врачу на более поздних стадиях болезни, более чувствительны к поражению печени, у них чаще развивается рецидив после лечения. Более высокое содержание алкоголя в крови после употребления стандартной дозы у женщин, возможно, связано с меньшим объёмом распределения алкоголя. На фоне алкогольного гепатита у них чаще развивается цирроз печени, даже если они перестают употреблять алкоголь.

Помимо этого, у женщин снижено содержание в слизистой оболочке желудка алкогольдегидрогеназы (АлкДГ), участвующей в метаболизме алкоголя.

Генетика

Поведенческие модели употребления алкоголя наследуются, однако не обнаружено генетического маркёра, связанного с восприимчивостью к алкогольному поражению печени. Степень элиминации алкоголя у разных людей различается по меньшей мере в 3 раза. Частота алкоголизма выше у монозиготных, чем у дизиготных близнецов, что подтверждает наличие наследственного дефекта.

Современные исследования не позволяют сделать однозначный вывод о связи генов главного комплекса гистосовместимости с алкогольной болезнью печени.

Различия в степени элиминации алкоголя могут быть обусловлены генетическим полиморфизмом ферментных систем. АлкДГ определяется пятью различными генами, расположенными на хромосоме 4. Люди с разными изоферментами АлкДГ различаются по степени элиминации алкоголя. Полиморфизм наиболее активных форм этого фермента - АлкДГ2 и АлкДГ3 - может иметь защитное значение, так как быстрое накопление ацетальдегида ведет к более низкой толерантности к алкоголю. Однако если такой человек употребляет алкоголь, то образуется большее количество ацетальдегида, что ведёт к повышению риска развития болезни печени.

Кроме того, алкоголь метаболизируется микросомальным цитохромом P450-II-E1. Кодирующий его ген был клонирован и секвенирован, однако роль различных вариантов этого гена в развитии алкогольного поражения печени не исследована.

Ацетальдегид превращается в ацетат при помощи альдегиддегидрогеназы (АлдДГ). Этот фермент определяется четырьмя разными локусами на четырёх различных хромосомах. Основной митохондриальный фермент - АлдДГН2 - отвечает за большую часть окисления альдегида. Неактивная форма АлдДГН2 обнаруживается у 50% китайцев и японцев, что объясняет возникновение у них после употребления алкоголя реакции ацетальдегидного «вспыхивания», которая нередко приводит их в замешательство. Этот феномен удерживает жителей Востока от употребления алкоголя и снижает риск развития у них алкогольного поражения печени. Однако у гетерозигот по гену, кодирующему АлдДГН2, метаболизм ацетальдегида нарушен и их можно отнести к группе высокого риска развития алкогольной болезни печени.

Полиморфизм генов, кодирующих ферменты, которые участвуют в образовании фиброза, может иметь важное значение для определения индивидуальной восприимчивости к стимулирующему влиянию алкоголя на фиброгенез.

Вероятно, восприимчивость к алкогольному поражению печени связана не с отдельным генетическим дефектом, а с суммарным взаимодействием многих генов. Алкоголизм и алкогольное поражение печени представляют собой полигенные заболевания.

Питание

У стабильных больных с алкогольным циррозом печени отмечается снижение содержания белка, связанное с тяжестью болезни печени. Выраженность нарушения питания у людей, злоупотребляющих алкоголем, зависит от условий их жизни: при тяжёлом социально-экономическом положении уменьшение поступления белков и снижение энергетической ценности часто предшествуют поражению печени, тогда как при благополучном социальном положении и полноценном питании поражение печени, по-видимому, не связано с питанием. При этом у животных выявляются видоспецифические различия. У крыс, получающих алкоголь, поражение печени развивается только при пониженном питании, тогда как у бабуинов цирроз развивается и при нормальном питании. У макак резусов развитие алкогольного поражения печени можно предупредить, увеличив содержание холина и белков в пище. Показано, что у больных с декомпенсированной болезнью печени, которые получают полноценную диету, содержащую алкоголь в количестве, покрывающем треть суточной потребности в калориях, состояние постепенно улучшается. В то же время при воздержании от употребления алкоголя, но при низком содержании белков в пище функции печени не улучшаются. Неполноценное питание и гепатотоксичность могут действовать как синергисты.

Алкоголь может увеличивать минимальную дневную потребность в холине, фолиевой кислоте и других питательных веществах. Дефицит питательных веществ, особенно белков, ведёт к снижению содержания аминокислот и ферментов в печени и таким образом может способствовать токсическому действию алкоголя.

Предполагают, что в развитии гепатотоксического эффекта играют роль как алкоголь, так и неполноценное питание; при этом роль алкоголя более важна. Вероятно, при оптимальном питании возможно употребление определённого количества алкоголя без ущерба для печени. Однако также возможно, что существует пороговая токсическая концентрация алкоголя, при превышении которой изменение питания не может оказать защитного действия.

Патогенез

Алкоголь легко всасывается из желудка и тонкого кишечника. Алкоголь не депонируется; более 90 % метаболизируется путем окисления. Первый продукт распада-ацетальдегид - образуется в результате трех ферментативных реакций: с участием алко-гольдегидрогеназы (ответственна за приблизительно 80 % метаболизма), цитохрома Р-450 2Е1 (CYP2E1) и каталазы.

Окисление алкоголя в печени осуществляется в 2 этапа:

  • окисление до ацетальдегида с высвобождением водорода;
  • окисление ацетальдегида до уксусной кислоты, которая затем превращается в ацетилкоэнзим А.

Метаболизм этанола осуществляется в гепатоцитах тремя энзимными системами.

  1. Система алкогольдегидрогеназы (АДГ). АДГ локализуется в ци тозоле - жидкой части цитоплазмы гепатоцитов. С помощью этого фермента происходит окисление этанола до ацетальдегида. Для осуществления этой реакции необходимо наличие никотинамидадениндинуклеотида (NAD+). При окислении этанола в ацетальдегид водород этанола переносится на NAD+, который восстанавливается до NADH, при этом меняется окислительно-восстановительный потенциал гепатоцита.
  2. Цитохром Р-450-зависимая микросомальная система (МСОЭ). Энзимы этой системы расположены в микросомах гладкой цитоплазматической сети гепатоцитов. МСОЭ осуществляет метаболизм этанола до ацетальдегида, а также детоксикацию лекарственных препаратов. При злоупотреблении алкоголем происходит пролиферация гладкой цитоплазматической сети.
  3. Каталазная система метаболизма этанола находится в пероксисомах цитоплазмы и митохондриях. С помощью фермента оксидазы NADFH в присутствии NADF-H и кислорода генерируется перекись водорода, и далее с помощью комплекса перекись водорода-Н2О2-каталаза происходит окисление этанола до ацетальдегида. При злоупотреблении алкоголем наблюдается увеличение количества пероксисом в гепатоцитах.

Все вышеназванные системы вначале производят окисление этанола до ацетальдегида, который превращается в ацетилкоэнзим А с помощью митохондриального фермента ацетатальдегид-дегидрогеназы. Далее ацетилкоэнзим А включается в цикл Кребса и окисляется до СО2 и Н2О. При невысокой концентрации алкоголя в крови метаболизм его осуществляется преимущественно системой алкогольдегидрогеназы, а при высокой - преимущественно МСОЭ и системой каталазы.

Ацетальдегид преобразуется в ацетат митохондриапьной альдегиддегидрогеназой. Хроническое потребление алкоголя увеличивает образование ацетата. Процессы приводят к образованию водорода, который преобразовывает аденин-никотинамиддинуклеотид (НАД) в его восстановленную форму (НАДФ), увеличивая окислительно-восстановительный потенциал в печени. Это заменяет жирные кислоты как источник энергии, понижает окисление жирных кислот и способствует накоплению триглицеридов, вызывая жировой гепатоз и гиперлипидемию. При избытке водорода также пируват превращается в лактат, который уменьшает образование глюкозы (как результат гипогликемии), вызывая почечный ацидоз, снижение экскреции солей мочевой кислоты, гиперурикемию и соответственно развитие подагры.

Метаболизм алкоголя может также вести к гиперметаболизму в печени, вызывая гипоксию и повреждение в результате освобождения свободных радикалов при перекисном окислении липидов. Алкоголь и недостаточное питание вызывают недостаток антиоксидантов, таких как глутатион и витамины А и Е, что предрасполагает к таким повреждениям.

Воспаление и фиброз при алкогольном гепатите в значительной степени обусловлены ацетальдегидом. Он способствует трансформации звездчатых клеток (Ито), выстилающих кровеносные каналы печени (синусоиды), в фибробласты, которые вырабатывают миоконтрактильные элементы и активно синтезируют коллаген. Синусоиды сужаются и запустевают, ограничивая транспорт и кровоток. Эндотоксины кишечника, вызывая повреждения, больше не детоксицируются печенью, стимулируя образование провоспалительных цитокинов. Стимулируя лейкоциты, ацетальдегид и продукты перекисного окисления вызывают еще более высокую продукцию провоспалительных цитокинов. Возникает порочный круг воспаления, который завершается фиброзом и гибелью гепатоцитов.

Жир депонируется гепатоцитами в результате нарушения его отложения в периферической жировой ткани, повышения синтеза триглицеридов, уменьшения окисления липидов и сокращения продукции липопротеинов, которые нарушают экспорт жира из печени.

Патогенез алкогольного поражения печени

  1. Гиперфункционирование системы алкогольдегидрогеназы обусловливает:
  • увеличение продукции печенью лактата и гиперлактатемию;
  • увеличение синтеза печенью жирных кислот и снижение их бета-окисления в митохондриях гепатоцитов; ожирение печени;
  • повышенную продукцию кетоновых тел, кетонемию и кетонурию;
  • гипоксию печени и увеличение ее потребности в кислороде, наиболее чувствительна к гипоксии центральная перивенулярная зона печеночной дольки;
  • торможение синтеза белка в печени.
  1. Гиперфункционирование МСОЭ под влиянием больших количеств алкоголя сопровождается пролиферацией гладкого эндоплазматического ретикулума, увеличением размеров печени, нарастанием секреции липопротеинов, гиперлипидемией, ожирением печени.
  2. Хроническое употребление этанола приводит к уменьшению способностей митохондрий окислять ацетальдегид, увеличивается дисбаланс между его образованием и деградацией. Ацетальдегид в 30 раз токсичнее самого этанола. Токсическое влияние ацетальдегида на печень заключается в следующем:
  • стимуляция перекисного окисления липидов и образование свободных радикалов, повреждающих гепатоцит и его структуры;
  • связывание ацетальдегида с цистеином и глютатионом вызывает нарушение образования восстановленного глютатиона, а это в свою очередь способствует накоплению свободных радикалов; восстановленный глютатион в митохондриях играет важную роль в поддержании целостного функционирования органеллы;
  • функциональные нарушения ферментов, связанных с мембранами гепатоцитов, и непосредственное повреждение структуры мембраны;
  • угнетение печеночной секреции и усиление внутрипеченочного холестаза вследствие связывания ацетальдегида с тубулином печени;
  • активация иммунных механизмов (ацетальдегид включается в состав иммунных комплексов, принимающих участие в формировании алкогольной болезни печени).
  1. При значительном поступлении в организм этанола возникает избыток ацетил-КоА, который вступает в метаболические реакции с образованием избытка липидов. Кроме того, этанол непосредственно повышает эстерификацию свободных жирных кислот в триглицериды (нейтральный жир), что способствует ожирению печени и блокирует удаление липидов из печени в виде липопротеинов.

Этанол снижает синтез ДНК в гепатоцитах и обусловливает уменьшение синтеза альбумина и структурных белков в печени.

Под влиянием этанола в печени образуется алкогольный гиалин, воспринимаемый иммунной системой как чужеродный. В ответ на это развиваются аутоиммунные реакции, которые усугубляются ацетальдегидом. Установлена большая патогенетическая роль в развитии аутоиммунных реакций провоспалительных цитокинов (гиперпродукция фактора некроза опухоли клетками Купфера, а также ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8). Эти цитокины усиливают высвобождение из лизосом протеолитических ферментов и способствуют прогрсссированию иммунных реакций. Этанол стимулирует процессы фиброзогенеза в печени, способствуя в дальнейшем развитию цирроза печени. Этанол оказывает на печень некробиотическое влияние через избыточное образование ацетальдегида и выраженные аутоиммунные реакции, индуцированные образованием алкогольного гиалина.

Механизмы повреждения печени

Связь с алкоголем и его метаболитами

У получавших алкоголь грызунов развивается только жировая печень. Однако их нельзя сравнить по количеству употребляемого алкоголя с людьми, которые могут покрывать 50% суточной потребности в калориях за счёт алкоголя. Этот уровень может быть достигнут у бабуинов, у которых после 2-5 лет алкоголизации развивается цирроз печени. Данные, свидетельствующие о прямом гепатотоксическом действии алкоголя, не зависящем от изменения питания, были получены на добровольцах (здоровые люди и больные алкоголизмом), у которых после употребления 10-20 унций (300-600 мл) 86% алкоголя в сутки в течение 8-10 сут развились жировые изменения и нарушения структуры печени, выявленные при электронной микроскопии биоптатов печени.

Ацетальдегид

Ацетальдегид образуется при участии как АлкДГ, так и МЭОС. У больных алкоголизмом уровень ацетальдегида в крови повышается, однако только очень небольшая часть его покидает печень.

Ацетальдегид представляет собой токсичное вещество, которое обусловливает многие признаки острого алкогольного гепатита. Ацетальдегид крайне токсичен и реактивен; он связывается с фосфолипидами, остатками аминокислот и сульфгидрильными группами, поражает плазматические мембраны путём деполимеризации белков, вызывая изменения в поверхностных антигенах. При этом происходит усиление ПОЛ. Ацетальдегид связывается с тубулином и таким образом повреждает микротрубочки цитоскелета.

Ацетальдегид взаимодействует с серотонином, дофамином и норадреналином, образуя фармакологически активные соединения, а также стимулирует синтез проколлагена I типа и фибронектина клетками Ито.

Предполагаемые гепатотоксические эффекты ацетальдегида

  • Усиление ПОЛ
  • Связывание с клеточными мембранами
  • Нарушение митохондриальной цепи переноса электронов
  • Ингибирование репарации ядра
  • Нарушение функции микротрубочек
  • Образование комплексов с белками
  • Активация комплемента
  • Стимуляция образования супероксида нейтрофилами
  • Усиление синтеза коллагена

Изменения внутриклеточного окислительно-восстановительного потенциала

В гепатоцитах, активно окисляющих продукты распада алкоголя, происходит значительное изменение отношения НАДН/НАД, ведущее к глубоким метаболическим нарушениям. Например, заметно возрастает окислительно-восстановительное соотношение между лактатом и пируватом, что ведёт к лактатацидозу. Такой ацидоз в сочетании с кетозом нарушает выведение уратов и приводит к развитию подагры. Изменение окислительно-восстановительного потенциала играет также роль в патогенезе жировой печени, образовании коллагена, нарушении метаболизма стероидов и замедлении глюконеогенеза.

Митохондрии

В гепатоцитах выявляют набухание митохондрий и изменения их крист, что, вероятно, обусловлено действием ацетальдегида. Нарушаются функции митохондрий: подавляется окисление жирных кислот и ацетальдегида, снижается активность цитохромоксидазы, цепи дыхательных ферментов и угнетается окислительное фосфорилирование.

Задержка воды и белков в гепатоцитах

В экспериментах на крысах алкоголь подавлял секрецию гепатоцитами вновь синтезированных гликопротеинов и альбумина. Возможно, это обусловлено тем, что ацетальдегид связывается с тубулином, повреждая таким образом микротрубочки, от которых зависит выведение белка из клетки. У крыс, получавших алкоголь, в гепатоцитах увеличивалось содержание белка, связывающего жирные кислоты, что отчасти объясняет общее увеличение количества цитозольного белка.

Соответственно накоплению белка происходит задержка воды, что ведёт к набуханию гепатоцитов, которое является основной причиной гепатомегалии у больных алкоголизмом.

Гиперметаболическое состояние

Постоянное употребление алкоголя ведёт к повышению потребления кислорода, что во многом обусловлено усилением окисления НАДН. Увеличение потребности печени в кислороде приводит к образованию чрезмерно высокого кислородного градиента вдоль синусоидов, в результате чего происходит некроз гепатоцитов в зоне 3 (центролобулярной). Некрозы в этой области могут быть вызваны гипоксией. В зоне 3 обнаруживается наибольшая концентрация P450-II-E1, в этой области также выявляются наиболее значительные изменения окислительно-восстановительного потенциала.

Повышение содержания жира в печени

Увеличение количества жира в печени может быть обусловлено поступлением его с пищей, проникновением в печень свободных жирных кислот из жировой ткани или синтезом жиров в самой печени. В каждом случае причина зависит от дозы употребляемого алкоголя и содержания жиров в пище. После однократного быстрого приёма большой дозы алкоголя в печени обнаруживаются жирные кислоты, которые поступают из жировой ткани. В отличие от этого при хроническом употреблении алкоголя наблюдаются увеличение синтеза и уменьшение распада жирных кислот в печени.

Иммунное поражение печени

Иммунными механизмами можно объяснить редкие случаи прогрессирования болезни печени, несмотря на прекращение употребления алкоголя. Тем не менее неумеренное потребление алкоголя редко приводит к формированию гистологической картины хронического активного гепатита с иммунными нарушениями. Вирусные маркёры гепатитов В и С должны отсутствовать.

При алкогольном поражении печени обнаруживается нарушение гуморального иммунитета, проявляющееся повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов и отложением IgA вдоль стенки печёночных синусоидов.

Повреждение печени в результате нарушения клеточного иммунитета было показано на примере реакции антител с мембранными антигенами кроличьих гепатоцитов, повреждённых алкоголем. У больных с алкогольным гепатитом циркулирующие лимфоциты оказывают прямое цитотоксическое действие на различные клетки-мишени. В активной стадии алкогольного гепатита в инфильтрате содержатся главным образом нейтрофилы, вскоре сменяющиеся лимфоцитами. Распределение и персистирование лимфоцитов, экспрессирующих антигены CD4 и CD8, при активно прогрессирующем алкогольном гепатите с усиленной экспрессией на гепатоцитах главного комплекса гистосовместимости, а также их связь с алкогольным гиалином и некрозом подтверждают предположение о том, что в формировании и закреплении алкогольного поражения печени играют роль цитотоксические взаимодействия между Т-лимфоцитами и гепатоцитам.

Природа антигенного стимулятора неизвестна. Такую роль приписывали алкогольному гиалину Мэллори, однако эти данные не подтвердились. Маловероятно, чтобы таким антигеном оказались алкоголь или его метаболиты в связи с малым размером их молекул, однако они могут действовать как гаптены. Улиц с алкогольным поражением печени в биоптате печени были обнаружены ацетальдегид-коллагеновые комплексы. Их количество коррелировало с параметрами активности заболевания. Не исключается возможность, что нарушение клеточного иммунитета вторично, т.е. представляет собой реакцию организма на системное заболевание.

Фиброз

У больных алкоголизмом цирроз может развиться на фоне фиброза без промежуточного этапа в виде алкогольного гепатита. Механизм формирования фиброза не установлен. Молочная кислота, которая усиливает фиброгенез, по-видимому, участвует в патогенезе любого тяжёлого поражения печени.

Фиброз развивается в результате трансформации жирозапасающих клеток Ито в фибробласты и миофибробласты. Проколлаген III типа обнаруживают в пресинусоидальных отложениях коллагена (рис. 2 0-5). В клетках Ито печени крыс можно обнаружить АлкДГ.

Основным стимулом образования коллагена является некроз клеток, однако возможны и другие причины. Таким стимулом может быть гипоксия зоны 3. Кроме того, повышение внутриклеточного давления, вызванное увеличением гепатоцитов, также может стимулировать образование коллагена.

Образующиеся при ПОЛ продукты распада активируют клетки Ито и стимулируют синтез коллагена.

Цитокины

В периферической крови и асцитической жидкости тяжёлых больных с циррозом печени часто обнаруживают эндотоксины. Появление этих веществ, образующихся в кишечнике, связано с нарушением детоксикации эндотоксинов в ретикулоэндотелиальной системе и увеличением проницаемости стенки кишечника. Эндотоксины высвобождают цитохромы, интерлейкины (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-2 и фактор некроза опухоли (ФНО) из непаренхиматозных клеток. У больных, постоянно злоупотребляющих алкоголем, концентрация ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 в крови повышена. При алкогольном гепатите увеличивается образование моноцитами ФНО, в плазме повышается уровень ИЛ-8 - фактора хемотаксиса нейтрофилов, с чем могут быть связаны нейтрофилия и инфильтрация печени нейтрофилами. Возможно также, что образование цитокинов стимулируют гепатоциты, активированные или повреждённые алкоголем.

Существует выраженный параллелизм между биологическим действием некоторых цитокинов и клиническими проявлениями острой алкогольной болезни печени. Это относится к анорексии, мышечной слабости, лихорадке, нейтрофилии и снижению синтеза альбумина. Цитокины стимулируют пролиферацию фибробластов. Трансформирующий фактор роста бета (ТФР-бета) стимулирует образование липоцитами коллагена. ФНО-а может подавлять метаболизм лекарственных веществ цитохромом Р450, индуцировать экспрессию комплексных HLA-антигенов на поверхности клеток и вызывать гепатотоксический эффект. Уровень этих веществ в плазме коррелирует с тяжестью поражения печени.

Патоморфология алкогольной болезни печени

Жировой гепатоз, алкогольный гепатит и цирроз печени часто рассматривают как отдельные формы алкогольной болезни печени. Однако их характерные признаки часто сочетаются.

Жировой гепатоз (стеатоз) является начальным и самым частым проявлением чрезмерного употребления алкоголя. Это потенциально обратимое состояние. В основе жирового гепатоза лежит накопление макровезикулярного жира в виде больших капель триглицеридов, которые смещают ядро гепатоцита. Более редко жир появляется в микровезикулярной форме в виде мелких капель, которые не смещают ядро клетки. Микровезикулярный жир способствует повреждению митохондрий. Печень увеличивается, и ее поверхность приобретает желтый цвет.

Алкогольный гепатит (стеатогепатит) - комбинация жирового гепатоза, диффузного воспаления печени и печеночного некроза (часто очагового) различной степени тяжести. Может присутствовать также цирроз печени. Поврежденный гепатоцит выглядит раздутым с гранулированной цитоплазмой (баллонная дегенерация) или содержит волокнистый белок в цитоплазме (алкогольные, или гиалиновые, тельца Мэллори). Значительно поврежденные гепатоциты подвергаются некрозу. Аккумуляция коллагена и фиброз терминальных печеночных венул влечет за собой угрозу нарушения перфузии печени и вносит свой вклад в развитие портальной гипертензии. Характерные гистологические признаки, которые предполагают прогрессирование и развитие цирроза печени, включают перивенулярный фиброз, микровезикулярное скопление жира и гигантские митохондрии.

Цирроз печени - прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся обширным фиброзом, который нарушает нормальную архитектонику печени. Количество жировых накоплений может быть разным. Параллельно может развиваться алкогольный гепатит. Компенсаторная регенерация печени заключается в появлении узлов малых размеров (микронодулярный цирроз печени). С течением времени, даже при полном отказе от потребления алкоголя, заболевание может прогрессировать с развитием макронодулярного цирроза печени.

Аккумуляция железа в печени встречается у 10 % лиц, злоупотребляющих алкоголем, с нормальной печенью, при жировом гепатозе или циррозе. Аккумуляция железа не связана с потреблением железа или запасом железа в организме.

Симптомы алкогольной болезни печени

Симптомы соответствуют стадии и тяжести болезни. Симптомы обычно становятся очевидными у пациентов после 30 лет от начала заболевания.

Жировой гепатоз обычно протекает бессимптомно. У трети пациентов печень увеличена, гладкая и иногда болезненная.

Алкогольный гепатит может протекать в разных формах, от легкого, обратимого заболевания до опасной для жизни патологии. При средней степени тяжести пациенты обычно плохо питаются, жалуются на повышенную утомляемость; у них могут быть повышенная температура, желтуха, боли в правом верхнем квадранте живота, болезненность и гепатомегалия и иногда печеночный шум. Их состояние часто ухудшается за первые несколько недель после госпитализации. Тяжелое течение может сопровождаться желтухой, асцитом, гипогликемией, нарушениями электролитного баланса, недостаточностью функции печени с коагулопатией или портосистемной энцефалопатией или другими проявлениями цирроза печени. Если наблюдается тяжелая гипербилирубинемия > 20 мг/дл (> 360 мкмоль/л), увеличение ПВ или MHO (отсутствие эффекта после подкожного введения витамина К) и энцефалопатия, риск смерти составляет 20-50 %, а риск формирования цирроза печени - 50 %.

Цирроз печени может проявляться минимальными признаками алкогольного гепатита или симптомами осложнений финального этапа заболевания. Обычно наблюдаются портальная гипертензия (часто с варикозом вен пищевода и желудочно-кишечным кровотечением, асцитом, портосистемной энцефалопатией), гепаторенальный синдром или даже развитие гепатоцеллюлярной карциномы.

При хронической алкогольной болезни печени могут присутствовать контрактура Дюпюитрена, сосудистые звездочки, периферическая нейропатия, энцефалопатия Вернике, Корсаковский психоз и признаки гипогонадизма и феминизации у мужчин (например, гладкая кожа, отсутствие облысения по мужскому типу, гинекомастия, атрофия яичек). Эти проявления, скорее всего, отражают влияние алкоголизма, чем заболевания печени. Недоедание может привести к увеличению околоушных желез. Инфекция вируса гепатита С встречается приблизительно у 25 % лиц, страдающих алкоголизмом, - такое сочетание значительно ухудшает прогрессирование болезни печени.

Алкогольная болезнь печени имеет следующие формы:

А. Ф. Блюгер и И. Н. Новицкий (1984) рассматривают эти формы алкогольного поражения печени как последовательные стадии единого патологического процесса.

Алкогольное поражение печени может быть диагностировано при рутинном обследовании, проводимом, например, для страхования жизни или по поводу других заболеваний, когда выявляются гепатомегалия, повышение активности сывороточных трансаминаз, ГГТП или макроцитоз.

Где болит?

Что беспокоит?

Диагностика алкогольной болезни печени

Алкоголь рассматривается как причина заболевания печени у любого пациента, потребляющего более 80 г алкоголя в день. При подозрении на данный диагноз выполняются печеночные функциональные тесты, общий анализ крови и серологические исследования на гепатит. Никаких специфических тестов для подтверждения алкогольной болезни печени нет.

Умеренное повышение уровня аминотрансфераз (< 300 МЕ/л) не отражает степень повреждения печени. В дальнейшем уровень ACT превышает АЛТ и их соотношение больше 2. Причиной снижения АЛТ является дефицит пиридоксина фосфата (витамина В6), который необходим для функционирования фермента. Его эффект на ACT менее выражен. Уровень гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ) сыворотки увеличивается в результате этанол-индуцированной стимуляции фермента. Макроцитоз (средний объем эритроцитов более 100) отражает прямой эффект алкоголя на костный мозг так же, как развитие макроцитарной анемии в результате дефицита фолиевой кислоты, характерного для нарушения питания при алкоголизме. Индекс тяжести заболевания печени определяется содержанием билирубина в сыворотке (секреторная функция), ПВ или MHO (синтетическая способность печени). Тромбоцитопения может быть следствием прямого токсического эффекта алкоголя на костный мозг или гиперспленизма, который наблюдается при портальной гипертензии.

Для диагностики обычно не требуется инструментальное обследование. Если оно выполнено по другим причинам, УЗИ брюшной полости или КТ могут подтвердить жировой гепатоз или доказать спле-номегалию, портальную гипертензию или асцит.

Пациенты с нарушениями, указывающими на алкогольную болезнь печени, должны подвергнуться скрининговому обследованию на другие, требующие лечения заболевания печени, особенно на вирусный гепатит. Поскольку характерные признаки жирового гепатоза, алкогольного гепатита и цирроза печени часто сочетаются, точное описание полученных данных более важно, чем назначение пациенту биопсии печени. Биопсия печени выполняется для определения тяжести болезни печени. Если установлено депонирование железа, количественное определение содержания железа и генетические исследования помогут исключить наследственный гемохроматоз как причину.

Общие принципы доказательства алкогольной этиологии поражения печени

  1. Анализ данных анамнеза в отношении количества, вида и длительности употребления алкогольных напитков. Следует учесть, что пациенты эти данные часто скрывают.
  2. Выявление при осмотре маркеров (стигм) хронического алкоголизма:
  • характерный внешний облик: «помятый вид» («внешность банкноты»); одутловатое багрово-синюшное лицо с сетью расширенных кожных капилляров в области крыльев носа («красный нос алкоголика»), щек, ушных раковин; отечность век; венозное полнокровие глазных яблок; выраженная потливость; следы перенесенных ранее травм и переломов костей, ожогов, отморожений;
  • тремор пальцев рук, век, языка;
  • дефицит массы тела; нередко бывает ожирение;
  • изменения поведения и эмоционального статуса (эйфория, развязность, фамильярность, нередко психическая депрессия, эмоциональная неустойчивость, бессонница);
  • контрактура Дюпюитрена, гипертрофия околоушных желез;
  • мышечные атрофии;
  • выраженные признаки гипогонадизма у мужчин (атрофия яичек, женский тип оволосения, малая выраженность вторичных половых признаков, гинекомастия).
  1. Выявление сопутствующих заболеваний внутренних органов и нервной системы - спутников хронического алкоголизма: острого эрозивного, хронического эрозивного и хронического атрофического гастрита, пептической язвы; хронического панкреатита (часто кальцифицирующего); синдрома мальабсорбции; кардиопатии; полинейропатии; энцефалопатии.
  2. Характерные лабораторные данные:
  • Общий анализ крови - анемия нормо- гипо- или гиперхромная, лейкопения, тромбоцитопения;
  • Биохимический анализ крови: нарастание активности аминотрансфераз (для алкогольных поражений печени характерно более значительное повышение аспарагиновой аминотрансферазы), гамма-глютамилтранспептидазы (даже в отсутствие повышения уровня аминотрансфераз), щелочной фосфатазы; гиперурикемия; гиперлипидемия;
  • Иммунологический анализ крови: повышение содержания иммуноглобулина А.

Характерные гистологические данные при исследовании биоптатов печени:

  • обнаружение в гепатоцитах алкогольного гиалина (телец Мэллори);
  • жировая дистрофия;
  • перивенулярное поражение гепатоцитов;
  • перицеллюлярный фиброз.

Ранняя диагностика

Ранняя диагностика в высокой степени зависит от настороженности врача. Если врач предполагает, что больной злоупотребляет алкоголем, следует использовать опросник CAGE. Каждый положительный ответ оценивается в 1 балл. Оценка 2 балла и выше позволяет предположить наличие у больного проблем, связанных с алкоголем. Первыми проявлениями болезни могут быть неспецифические диспепсические симптомы: анорексия, тошнота по утрам и отрыжка воздухом.

Опросник CAGE

  • С Испытывали ли Вы потребность напиться «до отключения»?
  • А Возникает ли у Вас раздражение в ответ на намёки, касающиеся употребления алкоголя?
  • G Появляется ли у Вас чувство вины за избыточное употребление алкоголя?
  • Е Употребляете ли Вы алкоголь по утрам для устранения похмелья?
  • понос, неопределённая боль и болезненность в правом верхнем квадранте живота или лихорадка.

Больной может обратиться за медицинской помощью из-за таких последствий алкоголизма, как социальная дезадаптация, трудности выполнения своей работы, несчастные случаи, неадекватное поведение, судороги, тремор или депрессия.

Алкогольное поражение печени может быть диагностировано при рутинном обследовании, проводимом, например, для страхования жизни или по поводу других заболеваний, когда выявляются гепатомегалия, повышение активности сывороточных трансаминаз, ГГТП или макроцитоз.

Физические признаки могут не указывать на патологию, хотя увеличение и болезненность печени, выраженные сосудистые звёздочки и характерные признаки алкоголизма способствуют установлению правильного диагноза. Клинические данные не отражают гистологические изменения печени, а биохимические показатели функции печени могут быть нормальными.

Биохимические показатели

Активность сывороточных трансаминаз в редких случаях превышает 300 МЕ/л. Активность АсАТ, которая выделяется из повреждённых алкоголем митохондрий и гладкомышечной ткани, повышена в большей степени, чем активность АлАТ, которая локализуется в печени. При алкогольной болезни печени отношение АсАТ/АлАТ, как правило, превышает 2, что отчасти связано с тем, что у больных развивается недостаточность пиридоксальфосфата - биологически активной формы витамина В6, которая необходима для функционирования обоих ферментов.

Определение активности ГГТП в сыворотке крови широко используется в качестве скринингового теста на алкоголизм. Повышение активности ГГТП происходит главным образом в результате индукции фермента, однако определённое значение могут иметь повреждение гепатоцитов и холестаз. При этом анализе получают много ложноположительных результатов, связанных с воздействием других факторов, например лекарства, и сопутствующих заболеваний. Ложноположительные результаты наблюдаются у больных, у которых активность ГГТП находится на верхней границе нормы.

В сыворотке крови может быть заметно повышена активность щелочной фосфатазы (превышает нормальную более чем в 4 раза), особенно у больных с тяжёлым холестазом и алкогольным гепатитом. Может выявляться крайне высокий уровень сывороточного IgA.

Определение содержания алкоголя в крови и моче можно использовать в клинике у больных, злоупотребляющих алкоголем, но отрицающих это.

При алкогольном эксцессе и хроническом алкоголизме наблюдаются неспецифические изменения в сыворотке крови, в том числе повышение уровня мочевой кислоты, лактата и триглицеридов, снижение содержания глюкозы и магния. Гипофосфатемия связана с нарушением функции почечных канальцев независимо от нарушения функции печени. Низкий уровень сывороточного трийодтиронина (Т3), по-видимому, отражает снижение превращения в печени Т4 в Т3. Содержание Т3 обратно пропорционально тяжести алкогольной болезни печени.

Содержание коллагена III типа можно оценить по уровню сывороточных пептидов проколлагена III типа. Содержание в сыворотке коллагена IV типа и ламинина позволяет оценить компоненты базальной мембраны. Результаты этих трёх анализов коррелируют с тяжестью заболевания, степенью алкогольного гепатита и употреблением алкоголя.

Другие биохимические показатели сыворотки скорее свидетельствуют о злоупотреблении алкоголем, чем об алкогольном поражении печени. Они включают определение активности сывороточной глутаматдегидрогеназы, митохондриального изофермента АсАТ. Содержание в сыворотке безуглеводного трансферрина может быть полезным показателем алкогольного эксцесса независимо от поражения печени, однако его определение доступно не всем лабораториям.

Даже чувствительные биохимические методы могут не выявить алкогольное поражение печени, поэтому в сомнительных случаях необходимо проводить биопсию печени.

Гематологические изменения

Макроцитоз со средним объёмом эритроцитов выше 95 фл (95 мкм3), по-видимому, связан с прямым воздействием алкоголя на костный мозг. Недостаток фолата и витамина В12 обусловлен нарушением питания. У 90 % больных, страдающих алкоголизмом, выявляют сочетание увеличения среднего объёма эритроцитов и повышения активности ГГТП.

Биопсия печени

Биопсия печени подтверждает наличие болезни печени и злоупотребление алкоголем как наиболее вероятную её причину. В беседе с больным можно более убедительно акцентировать внимание на опасности повреждения печени.

Биопсия печени имеет важное прогностическое значение. Сами по себе жировые изменения не имеют такого серьёзного значения, как перивенулярный склероз, который является предшественником цирроза. На основании биопсии можно также подтвердить диагноз уже развившегося цирроза.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) может быть вызван разными причинами. В противоположность алкогольному поражению при НАСГ изменения в большей степени локализованы в перипортальной зоне.

Что нужно обследовать?

К кому обратиться?

Лечение алкогольной болезни печени

Отказ от алкоголя - основа лечения; это может предотвратить дальнейшее повреждение печени и таким образом продлить жизнь. Превосходные результаты могут быть получены благодаря усилиям групп поддержки типа анонимных алкоголиков, при условии наличия у пациента положительной мотивации.

Больные с тяжёлым соматическим поражением отказываются от алкоголя чаще, чем больные с нарушениями психики. По данным, полученным при продолжительном наблюдении за мужчинами, поступившими в гепатологическую клинику, тяжёлое заболевание сыграло решающую роль в решении отказаться от употребления алкоголя.

Важное значение имеет также постоянная медицинская помощь. Изучение катамнестических данных о больных с алкогольной болезнью печени, лечившихся в Royal Free Hospital в период с 1975 по 1990 г., показало, что 50% из них продолжали воздерживаться от употребления алкоголя, 25% употребляли алкоголь, однако не в чрезмерных количествах, и 25% продолжали злоупотреблять алкоголем, несмотря на лечение. Для менее тяжёлых больных врач или медицинская сестра могут ограничиться «краткими рекомендациями». Такой метод оказывается эффективным в 38% случаев, хотя результат часто временный. В более тяжёлых случаях больного необходимо направить к психиатру.

Развитие синдрома отмены (алкогольный делирий) можно предупредить назначением хлорметиазола или хлордиазепоксида.

Улучшение состояния больного на фоне отказа от употребления алкоголя и постельного режима иногда бывает столь впечатляющим, что фактически позволяет диагностировать предшествовав ший алкоголизм.

В период отказа от алкоголя или выздоровления после печёночной декомпенсации больным назначают дополнительные питательные вещества в виде белков и витаминов. Вначале содержание белков должно составлять 0,5 г/кг, в дальнейшем как можно быстрее его увеличивают до 1 г на 1 кг массы тела. Энцефалопатия может служить причиной ограничения приёма белков. У таких больных обычно недостаточные запасы калия, поэтому, как правило, к пище добавляют калия хлорид с магнием и цинком. Назначают большие дозы витаминов, особенно группы В, С и К (при необходимости внутривенно).

Больным, принадлежащим к среднему классу, конечно, следует рекомендовать полный отказ от употребления алкоголя, особенно в тех случаях, когда при биопсии печени выявлен фиброз зоны 3 Если они не могут соблюдать безалкогольный режим, то им рекомендуют хорошо сбалансированную диету с содержанием белка 1 г на 1 кг массы тела, имеющую энергетическую ценность не менее 2000 ккал. Желательны умеренные витаминные добавки.

Симптоматическое лечение подразумевает поддерживающую терапию. Необходимы диетическое питание и витамины группы В, особенно в течение первых нескольких дней воздержания от апкоголя. Однако эти меры не влияют на результат даже у госпитализированных пациентов с алкогольным гепатитом. Исключение алкоголя требует назначения бензодиазепинов (например, диазепам). Чрезмерная седация у пациентов с установленной алкогольной болезнью печени может ускорить развитие печеночной энцефалопатии.

Существует несколько специфических методик лечения алкогольной болезни печени. Эффективность глюкокортикоидов при алкогольном гепатите спорна, но они применяются у пациентов с самой тяжелой стадией заболевания. Лекарственные препараты, которые должны были бы уменьшить фиброз (например, колхицин, пеницилламин) или воспаление (например, пентоксифиллин), оказались неэффективными. Предположительно пропилтиоурацил мог бы обеспечить некоторый эффект в лечении предполагаемого гиперметаболического состояния алкогольной печени, но его эффективность не получила подтверждения. Антиоксиданты (например S-аденозил-b-метионин,   полиненасыщенный фосфатидилхолин) продемонстрировали обнадеживающее улучшение при повреждении печени, но требуют дальнейших исследований. Эффективность антиоксидантных средств, таких как силимарин (молочный чертополох) и витамины А и Е, не подтверждена.

Трансплантация печени может повысить пятилетнюю выживаемости пациентов до уровня более 80%. Поскольку до 50% пациентов продолжают употреблять алкоголь после трансплантации, большинство программ требует шестимесячного воздержания от алкоголя, прежде чем будет выполнена трансплантация.

Прогноз

Прогноз при алкогольной болезни печени определяется степенью тяжести фиброза печени и воспаления. При исключении алкоголя жировой гепатоз и алкогольный гепатит без фиброза обратимы; при отказе от алкоголя полное разрешение жирового гепатоза происходит в пределах 6 недель. При развитии цирроза печени и его осложнений (асцит, кровотечение) пятилетняя выживаемость составляет приблизительно 50 %: показатель может быть выше при отказе от алкоголя и ниже при продолжении его употребления. Алкогольная болезнь печени, особенно в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С, предрасполагает к развитию гепатоцеллюлярной карциномы.

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.




Новейшие исследования по теме Алкогольная болезнь печени
В Техасе группа специалистов сделала интересное открытие – как оказалось ведение трезвого образа жизни, также как и чрезмерное употребление спиртных напитков, может стать причиной ранней смерти.
В Китае была создана искусственная печень, в которой присутствуют человеческие клетки для лучшей совместимости

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.