^

Семья и дети

Применение клофелина при позднем токсикозе беременных

Клофелин является антигипертензивным средством, действие которого связано с характерным влиянием на нейрогенную регуляцию сосудистого тонуса. Подобно нафтизину клофелин стимулирует периферические альфа1-адренорецепторы и оказывает кратковременное прессорное воздействие. Но, проникая через гематоэнцефалический барьер, он стимулирует альфа2-адренорецепторы сосудодвигательных центров, уменьшает поток симпатических импульсов из ЦНС и снижает высвобождение норадреналина из нервных окончаний, оказывая таким образом в определенной мере симпатолитическое действие.

В связи с этим основным проявлением действия клофелина является гипотензивный эффект. Стойкому гипотензивному действию может предшествовать кратковременное гипертензивное действие - вследствие возбуждения периферических альфа-адренорецепторов. Гипертензивная фаза (продолжающаяся несколько минут) обычно наблюдается лишь при быстром внутривенном и отсутствует при других путях введения или медленном введении в вену. Гипотензивное влияние развивается обычно через 1-2 ч после приема препарата внутрь и продолжается после однократного приема 6-8 ч.

Выявление анальгетического эффекта у клофелина ознаменовало собой новый этап в развитии проблемы неоплатной лекарственной аналгезии. Обезболивающее влияние клофелина при различных, в том числе системных способах введения, выявлено в экспериментах на животных и у человека. Установлено, что альфа-адреномиметические соединения значительно повышают болевые пороги в разных тестах и тормозят ответы нейронов заднего рога спинного мозга на ноцицептивные стимулы.

Препарат эффективен в весьма малых дозах. Дозы следует подбирать строго индивидуально. При приеме внутрь в качестве анти-гипертензивного средства назначают, обычно начиная с 0,075 мг (0,000075 г) 2-4 раза в день. Если гипотензивный эффект недостаточен, увеличивают разовую дозу через каждые 1-2 дня на 0,0375 мг (Уг таблетки, содержащей 0,075 мг) до 0,15-0,3 мг на прием до 3-4 раз в день.

Суточные дозы обычно 0,3-0,45 мг, иногда - 1,2-1,5 мг.

При высоком давлении клофелин назначают внутримышечно, подкожно или внутривенно. Для внутривенного введения разводят 0,5-1,5 мл 0,01 % раствора клофелина в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят медленно - в течение 3-5 мин. Гипотензивный эффект при введении в вену проявляется через 3-5 мин, достигая максимума через 15-20 мин, и сохраняется в течение 4-8 ч.

Длительное лечение клофелином (клонидином) в дозах 0,3-1,5 мг/сут сопровождается снижением артериального давления у больных, находящихся как в горизонтальном, так и в вертикальном положении.

Клинические исследования свидетельствуют о том, что клофелин вызывает умеренный гипотензивный эффект, добавление диуретиков усиливает его. Препарат снижает сердечный выброс вследствие уменьшения ударного объема крови и брадикардии. Кроме того, клофелин значительно уменьшает общее периферическое сопротивление в положении больного стоя. Кровоток в мышцах изменяется мало, при гипотензивной реакции кровоток в почках поддерживается на достаточном уровне, что является преимуществом препарата перед другими. Это важно для акушерской практики, ибо согласно современным данным, даже при физиологическом течении беременности, функция почек ухудшается. При длительном лечении развивается толерантность к гипотензивному действию клофелина.

Всасывание, распределение и экскреция. Препарат является жирорастворимым веществом, хорошо всасывается из кишечника и отличается высоким объемом распределения. Период полужизни в плазме крови составляет около 12 ч, поэтому достаточно назначать препарат два раза в день. Почти половина его экскретируется с мочой в неизмененном виде.

Клинико-экспериментальное обоснование использования клофелина при преждевременных родах

В эксперименте показано, что использование уменьшенных доз партусистена (1,25 мкг/кг) и клофелина (5 мкг/кг) показало их выраженный токолитический эффект. Угнетение сократительной деятельности матки продолжалось не менее 90 мин.

Клофелин в дозах 0,05-0,5 мг/кг оказывает угнетающий эффект на сократительную активность матки интакгных крыс и оказывает выраженное и длительное токолитическое действие при разных сроках беременности, проявляющееся в уменьшении на 70-80 % частоты и амплитуды сокращений миометрия. Показана адренергическая природа токолитического эффекта клофелина. В диапазоне токолитических доз клофелин обладает выраженным болеутоляющим действием, угнетает сдвиги артериального давления при боли, не оказывает отрицательного влияния на дыхание.

Методика применения клофелина при преждевременных родах:

а) при высокой и умеренной степени угрозы прерывания беременности клофелин целесообразно назначать внутривенно капельно методом микроперфузии в дозе 0,01 % раствора 1 мл в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида со средней скоростью 17-24 мл/ч. После прекращения схваток препарат назначают в дозе 0,05-0,075 мг 3 раза в сутки. При низкой степени угрозы прерывания беременности клофелин назначается сразу в дозе 0,05-0,075 мг 3 раза в сутки в течение 10-14 дней с постепенным снижением дозы.

Клофелин является препаратом выбора для лечения угрозы прерывания беременности у женщин с гипертензивной формой позднего токсикоза;

  • при высокой степени угрозы прерывания беременности эффективным способом профилактики преждевременных родов является комбинированное применение клофелина и бета-адреномиметика - партусистена. Максимальный клинический эффект достигается при внутривенном введении половинной терапевтической дозы клофелина с помощью микроперфузора с одновременным назначением партусистена. Это сочетание веществ наиболее эффективно при более ранних сроках угрозы прерывания беременности (34-36 нед);
  • при умеренно выраженной угрозе прерывания беременности и плохой переносимости партусистена или противопоказаниях к его применению рекомендуют сочетание клофелина в указанных выше дозировках с антагонистом кальция - нифедипином в дозе 30 мг внутрь (препарат вводят по 10 мг внутрь с интервалом 15-30 мин 3 раза под контролем АД и ЧСС у матери). Выраженный токолитический эффект отмечен у 65 % беременных при сроке беременности 32-35 нед и менее выраженный (60 %) при сроках беременности - 36-37 нед.

Отрицательного влияния указанных сочетаний веществ на организм матери, состояние плода и последующее течение родового акта не выявлено. Данное сочетание веществ целесообразно применять с целью пролонгирования беременности при дородовом излитии околоплодных вод.

Схемы лечения клофелином при беременности

  1. У беременных групп высокого риска по развитию позднего токсикоза рекомендуется начинать профилактическое применение антагонистов кальция (финоптин 40 мг х 2 раза в день) с 24 нед беременности.
  2. Сочетание клофелина в дозе 0,075 мг 1-2 раза в день с финоптином в дозе 40 мг х 2 раза в день является оптимальным для лечения гипертензивных состояний при беременности, начиная с 20 нед беременности у беременных с вегетососудистой дистонией по гипертоническому типу и гипертонической болезнью. Дозы препаратов должны быть индивидуально подобраны для каждой больной. Лечение следует проводить без перерывов до родоразрешения.

В этой связи важно учитывать фармакодинамическое взаимодействие клофелина и антагонистов кальция, в частности нифедипина. Установлено, что гипотензивное действие клофелина (клонидина) значительно снижается под влиянием небольших доз антагонистов кальция - нифедипина при последовательном внутривенном введении этих препаратов животным. Полагают, что ингибирование внутриклеточного тока Са2+ под влиянием веществ, блокирующих медленные кальциевые каналы, является причиной устранения гипотензивного эффекта клофелина. Авторы применили препараты по схеме: в 1-й день клофелин однократно в дозе 0,075 мг внутрь с последующим через 60 мин приемом нифедипина в дозе 20 мг; на 2-й день - нифедипин в той же дозе, затем через 60 мин - клофелин.

Гипотензивный эффект нифедипина в дозе 20 мг внутрь максимально выражен через 50-60 мин и постепенно уменьшается к 4-му часу наблюдения. Гипотензивное действие клофелина при приеме внутрь в дозе 0,075 мг полностью проявляется через 60 мин и постепенно снижается после 2-3-часового периода стабильного гипотензивного эффекта. Установлено, что через 60 мин после приема клофелина АДс снижалось в среднем на 27 мм рт. ст., АДд - в среднем на 15 мм рт. ст.

Нифедипин не оказывает гипотензивного действия при использовании на фоне гипотензивного эффекта клофелина. Через 60 мин после однократного приема нифедипина АДс снижалось в среднем на 35 мм рт. ст. Последующее назначение клофелина нивелировало гипотензивное действие нифедипина таким образом, что снижение АДс при использовании двух препаратов в такой же последовательности на 120-й мин наблюдения было на 10 мм рт. ст. меньше, чем гипотензивный эффект одного нифедипина.

  1. Для нормализации основных показателей гемодинамики у беременных с гипертензивным синдромом позднего токсикоза показана внутривенная микроперфузия клофелина в дозе 1 мл 0,01 % раствора (1 мл на 50 мл изотонического раствора натрия хлорида) или внутривенная инфузия (1 мл на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида).
  2. Применение клофелина показано у беременных с гипертензивным синдромом в группах высокого риска по невынашиванию беременности с профилактической целью в дозе 0,05 мг 3 раза в день с постепенным снижением дозы. Влияние клофелина на сократительную деятельность миометрия позволяет уменьшить число преждевременного прерывания беременности у данной категории больных.
  3. Гипотензивную терапию клофелином целесообразно проводить под контролем показателей центральной гемодинамики, не допуская резкого снижения артериального давления у пациентов.

В качестве оценки эффективности лечения и профилактики позднего токсикоза помимо клинических признаков рекомендуется использовать такие критерии, как уровень норадреналина, кортизола, бета-эндорфина.

Побочные реакции клофелина при беременности

Препарат вызывает сонливость (центральное седативное действие) и сухость во рту вследствие ингибирования саливации, а также через центральные механизмы. Отмечаются, кроме того, головокружения, запоры, болезненность околоушных желез, нарушения функции желудочно-кишечного тракта и аллергические реакции, иногда галлюцинации. Нередко отмечают ортостатические явления. Клофелин потенцирует вызванную инсулином гипогликемию у человека. В токсических дозах он вызывает выраженную брадикардию, миоз и гипотензию.

В комбинации с бета-адреноблокаторами клофелин вызывает выраженную сонливость. При резкой отмене препарата появляются раздражительность и опасное, нередко заканчивающееся летальным исходом, повышение артериального давления. Лечение синдрома отмены проводят одним клофелином или в сочетании с альфа- и бета-адреноблокаторами. При необходимости отмены лечения клофелином делать это следует постепенно. Если предполагается оперативное вмешательство, рекомендуется перейти на другие препараты. Клофелин вызывает стойкую задержку натрия в организме и поэтому к нему как гипотензивному средству быстро развивается толерантность, если им лечат без применения диуретических средств.

Установлено, что применение клофелина для лечения позднего токсикоза беременных (ПТБ) приводит к снижению уровня норадреналина, повышению содержания кортизола и снижению уровня бета-эндорфина в плазме крови беременных с нефропатией II-III степени. Имеется положительная корреляция между содержанием катехоламинов и бета-эндорфина у беременных с гипертензивными формами позднего токсикоза беременных.

У беременных с тяжелой нефропатией, развившейся на фоне гипертонической болезни, формируется преимущественно гипокинетический тип кровообращения, характеризующийся значительным повышением среднего артериального давления, общего периферического сопротивления сосудов, снижением сердечного и ударного индекса, повышением коэффициента интегральной тоничности.

Комбинированная терапия гипертензивного синдрома, направленная на нормализацию центральной и вегетативной системы альфа-адренергическим препаратом клофелином и антагонистом кальция финоптином, расслабляющим гладкую мускулатуру артериол, приводит к улучшению микроциркуляции, снижению общего периферического сопротивления сосудов, коэффициента интегральной тоничности, среднего артериального давления. Профилактика позднего токсикоза беременных сочетанным применением клофелина и финоптина у женщин групп высокого риска снижает частоту развития этого осложнения беременности.

Изменения уровня катехоламинов, кортизола и бета-эндорфина у женщин при беременности, осложненной поздним токсикозом, взаимозависимы и отражают процесс дезадаптации организма при этом заболевании. Положительные сдвиги в уровне гормонов, медиаторов и нейропептидов в процессе лечения свидетельствуют о важности этих механизмов регуляции адаптации, о потенциальных ресурсах биологических систем организма, определяющих восстановление физиологических параметров при рациональной терапии позднего токсикоза.

Обезболивание родов клофелином у рожениц с гипертензивными формами позднего токсикоза беременных

Сформулирована концепция об адренергической регуляции болевой чувствительности и кровообращения при боли, которая определила новые направления неоплатной медикаментозной терапии болевых синдромов:

  • в качестве средства анестезиологического пособия;
  • для усиления болеутоляющего действия наркотических анапгетиков и обеспечения стабильного состояния сердечно-сосудистой системы в условиях опиатной аналгезии (клофелин, леводопа).
  1. Методика энтерального введения. Клофелин рекомендует ся назначать в дозе 0,00015 г однократно. При этом через 30-60 мин начинает проявляться его гипотензивное действие, достигающее максимальной выраженности через 2-3 ч и сохраняющееся не менее 6-8 ч. На фоне максимального эффекта среднединаш ское артериальное давление снижается примерно на 15 мм рт. ст., наблюдается достоверная брадикардия (урежение пульса на 8-15 уд/мин) и тенденция к незначительному снижению удар го объема сердца. Необходимо помнить, что роженица должна активно участвовать во II периоде родов (период изгнания), поэтому увеличение дозы клофелина свыше 0,00015 нецелесообразно как из-за возможного в отдельных случаях значительного снижения АД, так и во избежание слишком выраженного психоугнетающего и общеседативного эффектов препарата.

Одновременно с гипотензивным эффектом, применение клофелина в указанной дозе приводит к развитию отчетливой аналгезии. При оценке по специальным индивидуализированным шкалам различных компонентов болевого синдрома оказалось, что уже через 30 мин после приема клофелина уменьшается субъективно оцениваемая роженицами выраженность болевого синдрома (оценка производится в баллах: 0 - отсутствие боли, 1 - слабая, 2 - умеренная, 3 - сильная, 4 - очень сильная, 5 - нестерпимая; по характеру: 1 - ощущение тяжести, 2 - давящая, 3 - сжимающая, 4 - колющая, 5 - жгучая).

Болеутоляющий эффект прогрессирует во времени и достигает максимума к 90-й минуте после приема клофелина. На этом фоне присоединяется достоверное ослабление распространенности боли и ее моторных проявлений. Для оценки достоверности и значимости анальгетического влияния клофелина использовали специальные математические способы обработки данных - матрицы состояний и условных переходов.

Важно подчеркнуть, что анальгетическое действие клофелина и его некоторый психотропный эффект практически не изменяют характера родовой деятельности, а по данным гистерография даже отмечено снижение базального (основного) тонуса матки, Обращает на себя внимание также способность клофелина тормозить не только эмоциональные и моторные проявления болевого синдрома. На фоне действия препарата отмечается стабильное, без характерных для периодов повышения активности матки, «гипертензивных свечей», состояние показателей центральной гемодинамики. Очевидно, клофелин обладает не только антиболевым и эмоционормализуюшим, но и вегетостабилизирующим влиянием.

Последнее принципиально отличает клофелин от наркотических анальгетиков типа промедола, фентанила, составляющих основу анестезиологического пособия в родах. Это позволяет расценивать клофелин не только как средство лечения гипертензивных состояний в родах, но и как своеобразное средство для «премедикации» родов, обладающее самостоятельным комплексом положительных эффектов. Более того, представляется весьма перспективным комбинирование клофелина с анальгетиками наркотического ряда. При этом возможно достижение выраженного болеутоляющего влияния при уменьшенной почти вдвое дозировке анальгетиков, что уменьшает их расход и выраженность нежелательных реакций (рвота, угнетение дыхания роженицы и состояния плода и др.), а также обеспечивает стабилизацию показателей центральной гемодинамики, что редко наблюдается при самостоятельном использовании морфиноподобных соединений.

  1. Методика внутривенных мнкроперфузий. Данная методика рекомендуется в родах для купирования высоких цифр артериального давления и обеспечения анестезиологического пособия одновременно. Предлагают два ее варианта, различающиеся по выраженности гипотензивного эффекта.
  • для снижения артериального давления на 15-20 мм рт. ст. Скорость введения клофелина составляет в среднем 0,0005-0,001 мг/(кг - ч), что при длительности микроперфузии 90-120 мин обеспечивает введение в организм роженицы клофелина в дозах, не превышающих терапевтические. Снижение артериального давления происходит в среднем к 15-17-й минуте от начала микроперфузии. Эффект сохраняется на протяжении микроперфузии, а также в последующие 180-240 мин с полным угасанием к 280-320-й минуте от начала введения клофелина, после чего возникает необходимость в проведении повторных назначений клофелина (к моменту окончания действия первой микроперфузии) или переходу к другим методам антигипертензивной терапии. На фоне максимальной артериальной гипотензии не наблюдается существенных изменений основных объемных показателей центральной гемодинамики. Статистически достоверно уменьшается лишь системный артериальный тонус по данным КИТ в среднем на 1,5 единицы. Не выявлено отрицательного влияния препарата на состояние плода по данным кардиотокографии и прямой электрокардиографии плода.
  • для снижения артериального давления до нормы (т. е. величин, близких к артериальному давлению у данной роженицы до беременности). Скорость перфузии составляет от 0,003 до 0,005 мг/(кг - ч), что при аналогичной вышеописанной длительности введения приводит к некоторому превышению разовых терапевтических доз клофелина. Динамика гипотензивного эффекта клофелина такая же, как при микроперфузии препарата в меньших дозах. Одновременно отмечают снижение объемных показателей гемодинамики - ударный и сердечный индексы к концу перфузии клофелина уменьшаются на 50-55 и 35-40 % соответственно. Уменьшение минутного объема кровообращения происходит преимущественно за счет снижения ударной производительности сердца и не компенсируется резким возрастанием частоты сердечных сокращений (в среднем на 67 % от исходного уровня). Изменение ударной производительности сердца, очевидно, связано со значительным уменьшением системного артериального тонуса сосудов (по данным КИТ - более чем на 6 единиц).

Параллельно с нарастанием артериальной гиподинамики, происходит изменение показателей жизнедеятельности плода. При неизмененной средней ЧСС плода уменьшается миокардиальный рефлекс и выраженность осцилляции на интегрированной прямой ЭКГ плода. Перфузия клофелина существенно не влияет на частоту и амплитуду схваток и приводит к снижению базального тонуса матки. Оценка анальгетического действия клофелина в баллах по шкале Н. Н. Растригина не выявила значительных различий в проявлениях анальгетического эффекта клофелина в разных дозах. Поэтому клофелин при его использовании в виде внутривенной перфузии со скоростью 0,0005-0,001 мг/(кг*ч) является средством, обеспечивающим комплекс положительных эффектов для роженицы - гипотензивный и анальгетический. В то же время, применение микроперфузии с большей скоростью может быть рекомендовано только в исключительных случаях, по жизненным показаниям со стороны роженицы, причем с обязательным проведением кардиотокографического контроля сократительной деятельности матки и состояния внутриутробного плода.

Клофелин в практике послеродового отделения

При применении клофелина у родильниц с нефропатией, артериальное давление (систолическое) снижалось в среднем на 25 мм рт. ст. на 3-й день от начала лечения и на 15 мм рт. ст. - диастолическое. Лечение продолжалось в течение 7-14 дней. При постепенной отмене клофелина АД оставалось нормальным все последующие дни после родов. Количество послеродовых осложнений в обследуемой группе было значительно меньше, чем в контрольной группе. Лактация у всех родильниц, получавших клофелин, была достаточной, несмотря на то, что нефропатия является фактором, нарушающим лактацию. Средний койко-день после родов у родильниц, получавших лечение клофелином, достоверно ниже, чем в контрольной группе. Содержание катехоламинов в крови после лечения клофелином через 5-8 дней приходит к норме, однако выделение норадреналина остается пониженным. Проведенные клинико-лабораторные исследования по применению клофелина для лечения позднего токсикоза выявили благоприятный эффект на течение этого заболевания, что позволяет нам рекомендовать более широкое использование препарата у беременных и родильниц с гипертензивными формами токсикоза.

Перидуральные микроинъекции клофелина с целью анестезиологического пособия

В последние годы все шире обсуждается перспектива клинического обезболивания путем непосредственной доставки лекарственных препаратов к веществу спинного мозга (интратекально) или ликвору, омывающему спинной мозг (перидурально). Перидуральный способ введения веществ технически более прост, чем интратекальный, и, следовательно, более доступен для клинической практики. Наблюдения эффектов морфина, который в основном применяется для микроинъекций, позволили установить положительные и отрицательные стороны перидуральной анестезии. Отмечают быстрое и длительное обезболивание, значительное уменьшение расхода препаратов. В то же время не удается избежать некоторых характерных для анальгетиков побочных эффектов и, прежде всего, депрессии дыхания. Последнюю объясняют недостаточной липоидотропностью морфина, вследствие чего препарат медленно диффундирует в вещество спинного мозга, а значит создаются условия к его распространению с водной фазой спинномозговой жидкости в ростральном направлении к структурам дыхательного «центра».

Клиническая анестезиология располагает лишь единичными наблюдениями, показывающими эффективность и безопасность использования клофелина (клонидина) для спинномозгового обезболивания.

В этом плане перспективным для эпидуральной аналгезии представляется клофелин, отличающийся от морфиноподобных соединений рядом положительных качеств:

  • большей анальгетической активностью;
  • более высокой липоидотропностью;
  • отсутствием угнетающего влияния на дыхание;
  • наличием вегетонормализующего эффекта при боли;
  • отсутствием состояния «симпатического дефицита», характерного для морфина и проявляющегося задержкой мочи и другими симптомами.

Имеющийся опыт позволяет рекомендовать микроинъекции клофелина с целью купирования болевого синдрома различной природы у беременных и рожениц.

Перидуральное введение клофелина в диапазоне доз 100-50 мл однократно сопровождается развитием быстрого анальгетического эффекта (через 5-10 мин), сохраняющегося на достигнутом уровне не менее 4-8 ч. В течение этого периода наблюдается стабилизация показателей системной гемодинамики на уровне средних значений, зарегистрированных до микроинъекции, без каких-либо нежелательных реакций как со стороны беременной, так и внутриутробного плода. Для микроинъекций целесообразно использование стандартного ампулированного раствора (0,01 %), который для достижения указанной выше дозировки вводят в количестве не более 0,05 мл (50 мкг). Незначительный в настоящее время опыт повторных микроинъекций показывает, что возможно минимум двукратное введение клофелина в разовой дозе 50 мкг, что обеспечивает пролонгацию терапевтического эффекта и удовлетворительное купирование болевого синдрома в течение суток.

Таким образом, использование клофелина при беременности существенно расширяет арсенал лекарственных средств при терапии гипертензивных состояний в акушерской практике, а также при оказании анестезиологического пособия в родах и в послеоперационном периоде.

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.




Поделись в социальных сетях

Внимание!

Для простоты восприятия информации, данная инструкция по применению препарата "Применение клофелина при позднем токсикозе беременных" переведена и изложена в особой форме на основании официальной инструкции по медицинскому применению препарата. Перед применением ознакомьтесь с аннотацией, прилагающейся непосредственно к медицинскому препарату.

Описание предоставлено с ознакомительной целью и не является руководством к самолечению. Необходимость применения данного препарата, назначение схемы лечения, способов и дозы применения препарата определяется исключительно Лечащим врачом. Самолечение опасно для Вашего здоровья.

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.